เนื้อเรื่องของภาคนี้จะอยู่ในปี 2006 ที่ทำเนียบขาวถูกมือดีแฮกระบบเข้ามา และเพื่อคลี่คลายปัญหานี้ Leon S. Kennedy กับหน่วย SWAT ก็ถูกเรียกตัวให้มาสืบสวนหาสาเหตุ แต่เมื่อไปถึงที่หมายพวกเขาก็ได้พบกับซอมบี้ที่ไม่รู้ว่าเป็นใครและมาอยู่ที่นี่ได้อย่างไร Resident Evil Infinite Darkness อีกด้านหนึ่ง Claire Redfield ที่สัดกัดอยู่กับ TerraSave ก็ได้เดินทางไปยังประเทศหนึ่งเพื่อช่วยเหลือผู้อพยพ และที่นั่นเธอก็ได้พบกับเด็กที่พูดไม่ได้ แต่วาดภาพแปลกประหลาดที่ดูเหมือนกับเป็นใครบางคนติดเชื้อไวรัส ทำให้เธอเริ่มสืบสวนเรื่องนี้ด้วยตัวเอง และแล้วสองคดีเกี่ยวกับซอมบี้ที่เกิดขึ้นในคนละประเทศ ก็ค่อยๆเปลี่ยนแปลงกลายเป็นเหตุการณ์ใหญ่ที่จะสั่นคลอนประเทศให้พังพินาศ